新法规下关于中药改剂型为口服凝胶剂的一些思考

新法规下关于中药改剂型为口服凝胶剂的一些思考内容摘要：

中国药事 2009 年第 23 卷第 10 期 962 新法规下关于中药改剂型为口服凝胶剂的一些思考 李计萍, 黄芳华, 朱飞鹏, 吕佳康 ( 国家药品食品监督管理局药品审评中心, 北京 100038) 摘要: 目的 探讨新法规下关于中药改剂型为口服凝胶剂的合理性研究内容。方法 结合申报情况, 对照 新法规对中药改剂型为口服凝胶剂研究中存在的问题, 从剂型选择的必要性、合理性、凝胶特性的研究、 辅料的选择及用于口服的安全性、质量研究等方面进行了讨论。结果与结论 建议应对其剂型选择的必要 性进行充分考虑, 对辅料的适用性进行深入研究, 建立符合凝胶制剂特性的质量控制指标。 关键词: 中药; 改剂型; 凝胶剂; 口服凝胶剂 中图分类号: R95; R288 文献标识码: A 文章编号: 1002- 7777 ( 2009) 10- 0962- 03 Some Thoughts on Changing Dosage Form of Chinese Medicine for the Oral Gel Under the New Legislation Li Jiping, H uang F anghua, Zhu F eipeng and L v Jiakang( T he Cent er of Drug Evaluatio n, T he St ate F ood and Drug Adm inistr at ion, Beijing 100038) ABSTRACT: Objective T o st udy t he reasonableness o f research cont ent f or t he t radit ional Chinese medicine f ormulat io ns t o chang e t he oral g el under t he new reg ulat ions. Methods Combining w it h t he new regulat ions sit uat ion, problems in t he resear ch t o change t he o ral dosage fo rm o f Chinese m edicine w ere discussed f rom gel for mulat ions select ed fro m t he necessit y and rat ionalit y, t he research of gel propert ies, the choice of accessor ies and safet y and quality research f or or al gel and so on. Resul ts and Conclusions It is sugg est ed t hat the necessit y of choice o f dosag e f orm ssho uld be f ully considered, the applicabilit y of the accessories sho uld be in- dept h st udied, and qualit y cont rol index acco rding w it h properties of g el should be est ablished. KEY WORDS: 新的 Chinese medicine; change dose fo rm; gels; o ral g els 药品注册管理办法 于 2007- 10- 01 实 申报资料中对改为口服凝胶剂的必要性、安全性、 施, 其中第四十七条明确要求: 对已上市药品改变 剂型但不改变给药途径的注册申请, 应当采用新技 稳定性方面描述较少。对于改剂型的优势亦仅说明 有改变口味; 比口服液携带方便; 小儿、老人服用 术以提高药品的质量和安全性, 且与原剂型比较有 方便等, 立题依据不充分, 有为改剂型而改剂型的 明显的临床应用优势 [ 1] 。对照新的法规改剂型后较 苗头。对照新的法规, 笔者在审评工作中注意到这 原剂型强调了应有明显的临床应用优势。前一段申 些品种未充分考虑原剂型工艺对新剂型而言是否具 报高峰时期各种改剂型品种, 申请减免临床研究, 有合理性、必要性和临床优势; 未充分考虑药物的 直接申请生产的品种申报数量急剧上升, 其中改为 理化性质、制剂因素对药物吸收的影响、临床用药 的顺应性等问题。下面针对以上不足进行讨论。 口服凝胶剂的申报亦有增多趋势。凝胶剂一般用于 皮肤及体腔如鼻腔、肠道和直肠, 而口服凝胶剂上 市品种无论化学药还是中药也仅有几个, 小分子无 中药口服凝胶剂申报情况分析 1 1 已上市的口服凝胶剂情况。已上市口服凝胶 。对口服凝胶剂的 剂化学药有对乙酰氨基酚凝胶[ 2] ; 中药仅有薏芽健 安全、有效性, 现阶段没有较系统研究的报导, 且 脾凝胶, 为保健品转国药字, 标准号为 WS- 5946- 机药物如氢氧化铝凝胶剂除外 基金项目: 国家科技支撑计划课题 [ 2] 1 中药研发与上市前技术评价标准的研究 ( 编号 2006 BA I21B10) 作者简介: 李计萍, 本科, 副研究员; 研究方向: 中药、天然药物药学审评; T el: ( 010) 68585566- 424; Emai l: Lijp@ cde org cn 中国药事 2009 年第 23 卷第 10 期 963 ( B- 0946) - 2002; 中 西 复方 有 参芪 鱼 肝油 凝胶 、 二维鱼肝油凝胶 ( 珍珠鱼肝油) [ 3] 口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型, 文献报道 较少[ 7] , 且并不是所有的剂 型均可改为口 服凝胶 等。 1 2 总结已申报的品种情况归类如下: ( 1) 原剂 型主要为口服液、糖浆剂、颗粒剂等。( 2) 适应症 剂。应充分考虑药物的性质、辅料的特性, 制成具 有凝胶特性的制剂, 并结合不同的适应症、使用人 主要涉及儿科及 呼吸, 有个 别的妇科、消化、肿 群、临床依从性等方面, 提供充分的研究资料说明 瘤、心血管等。( 3) 所用辅料主要有海藻酸钠、卡 改为口服凝胶剂的合理性。 拉胶、黄原胶、魔芋精粉、琼脂、果冻粉水溶性凝 胶基质及 矫味剂、防腐剂, 如 蔗糖 、阿 斯巴甜、 3 关于凝胶特性的研究 3 1 口服凝胶剂应具有凝胶的特性。 中国药典 甜菊素、枸橼酸、山梨酸钾等。( 4) 工艺中均有和 2005 版一部附录对凝胶剂的定 义是, 凝胶剂系指 基质、矫味剂、防腐剂混合后 80 保温灌 药材提取物与适宜基质制成的、具凝胶特性的半固 装的步骤。( 5) 质量研究: 性状一般描述为不透明 的半固体或稠厚液体; 上市品种性状一般描述为半 体或稠厚状液体制剂。药材应进行提取、纯化, 以 半成品投料制备成品。根据主药性质选用适宜的基 透明半固体凝胶。 ( 6) 均进行了加速稳定性试验, 质。凝胶剂应均匀、细腻, 常温下保持凝胶状, 不 但加速稳定性实验条件为 40 关注凝胶特性的考察。 干涸或不液化。一般应检查 pH 值。基质不应与药 物发生理化反应。应避光、密闭贮存, 并应防冻。 2 ~ 90 , 而没有重点 基于上述情况分析, 在进行改剂型为口服凝胶 应进行装量检查、微生物限度检查[ 8] 。 剂研究时应关注以下几点: ( 1) 现阶段一般由口服 根据凝胶剂的一 般要求, 其外 观应均 匀、细 液、糖浆剂、颗粒剂改为凝胶剂, 对药物的稳定性 及药物的吸收利用是否有影响。 ( 2) 工艺中 80 腻, 在常温和静止状态下应为半固态, 加热或振摇 后应为液态。从申报单位提供的样品分析有分层的 保温 灌装步骤, 对成份的稳定性是 否有影 现象, 资料中凝胶剂的特性没有充分显现, 没有充 ~ 90 响。( 3) 基质辅料与药物成分之间的相互作用。 2 重视剂型选择的合理性和必要性 剂型选择的一般原则是其立题应具有合理性、 分考虑原提取物或所选辅料是否适合于制成凝胶剂。 中药提取物的 pH 值对不同辅料的成胶性影响 较大, 如一般海藻酸钠 可作为片剂黏 合剂和崩解 必要性和科学性。剂型的选择应符合临床用药的需 剂, 海藻酸钠粘度不同, 释药速率的 控制能力不 要, 符合药物成分性质的要求, 工艺应适应剂型的 特点, 改剂型后的质量可控性应符合相关要求。 同。在中性条件下, 海藻酸钠是可溶的, 吸水后能 形成粘稠的凝胶, 但这种凝胶层的强度明显弱于酸 改剂型后, 与原剂型相比, 应不会增加用药安 性条件下形成的凝胶层强度, 因而药物释放主要以 全性方面的风险; 不会降低药品的有效性; 不会对 临床用药的顺应性产生不良影响, 并与原剂型比较 骨架溶蚀为主 。因此应考察 pH 值对凝胶特性的 影响。 有明显的临床应用优势。 [ 9] 现申报的品种主要有颗粒剂、片剂、胶囊剂、 现申报的口服凝胶剂多采用一般凝胶剂所用辅 合剂改剂型而成的口服凝胶剂。凝胶剂是介于固体 料, 未提供充足的试验和临床应用依据说明所用辅 料应用于口服是否安全, 是否与药物相互作用, 是 制剂和液体制剂之间的一种制剂, 由固体制剂改为 口服凝胶剂, 成分的稳定性可能会有影响; 而由口 否对药物的吸收利 用有影响。仅泛泛的以改 变口 服液改为口服凝胶剂, 制剂溶化性与口服液比较必 味, 比口服液携带方便, 临床上多一种剂型选择, 适用于老人、小儿服用等作为改剂型的依据是不充 然会受到影响, 可能会影响药物的吸收利用。因此 应考虑改为凝胶剂后对成分的影响, 并对口服凝胶 分的。由于口服凝胶剂多采用高分子材料为基质, 剂的均匀性、稳定性、是否有水渗出及渗出量等进 与原剂型相比, 药物成分从基质中的释放行为可能 行考察, 以说明其凝胶特性。凝胶剂的粘稠度应适 发生明显改变, 故应提供充分的研究资料, 必要时 应增加生物利用度、药效学指标或进行临床验证, 中, 申报资料中有的品种制成果冻, 果冻并不等于 凝胶剂, 粘稠的液体并不都是凝胶剂, 果冻是否适 说明其与原剂型比较有明显的临床应用优势及改剂 合于儿童用药, 还有待于进一步研究说明。因此在 型品种与原剂型在安全性及有效性方面的优势。 研究中应同时考虑儿童、老人、特殊人群临床用药 凝胶剂一般用于皮肤及体腔如鼻腔、肠道和直 肠等外用凝 胶制剂的研究 文献报道 近年较多 [ 4- 6] 。 的安全性问题