缺血性脑中风中与内质网应激相关炎症反应研究进展

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缺血性脑中风中与内质网应激相关炎症反应研究进展内容摘要：

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｊａｎ；３１（１）：　　１Ｙ２／０２／二样 ·１４８１· 网络出版时间：　网络出版地址：缺血性脑中风中与内质网应激相关炎症反应研究进展黄志英１，２，张晓旭１，３，孙文利１，３，陈　畅１，李德凤１，方　婧１，付梅红１，刘庆山４，颜天华２，李韶菁１（１．中国中医科学院中药研究所，北京　１００７００；２．中国药科大学药学院，江苏南京　２１０００９；３．河北大学药学院，河北保定　０７１００２；４．中央民族大学中国少数民族传统医学研究院，北京　１０００８１）ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１４．　．　　缺氧、氧自由基、毒胡萝卜素等的刺激下，内质网内稳态失衡文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０１４）　－　－　ｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）。引起内质网应激反应（ｅ中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２９．２４；Ｒ３６４．５；Ｒ７４３．３内质网应激参与了多种疾病病理过程，有大量文献报道内质摘要：内质网是机体微环境的重要组成结构和功能单位，内网应激与心脑血管疾病和癌症等关系密切，内质网应激已经质网内稳态失衡导致的内质网应激成为近年来的一个研究成为当前研究热点［４－５］。然而，截至目前，内质网应激在缺热点。该文主要针对内质网应激在缺血性脑中风中的作用血性脑中风的作用并不十分明确，它如何通过某些特定通路及相关信号通路的研究进展进行综述，特别对内质网应激触与炎症反应偶联介导缺血性脑中风损伤的相关病理过程仍发脑中风炎症反应的机制进行了系统的梳理和总结，以期为需深入研究。本文在对缺血性脑中风中与内质网应激相关缺血性中风的防治提供新的研究思路。信号通路进行阐述的基础上，进一步对与内质网应激相关的关键词：缺血性脑中风；内质网应激；炎症；相关信号通路１　缺血性脑中风与内质网应激相关通路炎症信号通路进行探讨和综述。１．１　缺血性脑中风中内质网应激相关经典信号通路　在缺　　脑中风又称脑血管意外或脑卒中，是一种具有严重危害血性脑中风，神经元缺糖缺氧可能是触发内质网应激的主要的脑血管疾病［１］。中风具有发病率高、死亡率高、致残率高、Ｐ与未折叠蛋白原因。能量的缺乏，导致ＡＴＰ产生减少、ＢＩ复发率高以及并发症多的特点，同冠心病、癌症并列为威胁结合的效率降低、内质网错误折叠蛋白的积累，触发未折叠人类健康的三大疾病之一。脑中风主要分为缺血性和出血蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）。与此类似，内质０％以上的脑中风是因脑血管性脑中风两种类型，而大约８栓塞所致的缺血引起的，因此临床药物治疗主要针对缺血性脑中风。缺血性脑中风发病机制复杂，病理过程涉及能量代谢障碍、过氧化、钙超载、兴奋性氨基酸毒性等多种机制。脑缺血通常会继发一系列应激级联反应，如缺血环境激活脑内小胶质细胞，释放ＴＮＦ Ｌ １β和ＩＬ ６［２］等炎性因子以及其他可 α、Ｉ能的细胞毒性分子如ＮＯ、ＲＯＳ等。炎性趋化因子如单核细胞趋化蛋白（ｔｈｅｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ１，ＭＣＰ １）、巨ｃｒｏｐｈａｇｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｏｔｅｉｎ １α，ＭＩＰ 噬细胞炎性蛋白（Ｍａ１α）［３］表达增加，白细胞浸润，又进一步释放各种炎症介质，加重脑损伤。内质网作为人体主要的亚细胞结构，在蛋白质折叠、糖原代谢、脂类合成、钙储存及稳态的维持中具有重要作用，也是多种细胞内外信号传递的共同场所，更是机体微环境的重要组成结构和功能单位。在细胞内外环境应激因子如缺糖、收稿日期：２０１４－０６－２４，修回日期：２０１４－０７－２０基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１２７４１３３，８１３０３２６１），国家科技重大专项（重大新药创制）资助项目（Ｎｏ２０１２ＺＸ０９１０３２０１－０５５）。９９０－），女，硕士生，研究方向：脑血管药理学，作者简介：黄志英（１２＋２＋网Ｃａ－ＡＴＰ酶（ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍＣａＡＴＰａｓｅ，ＳＥＲ ＣＡ）失效导致内质网内钙耗竭，加重内质网分子伴侣蛋白的损伤。细胞外组织型纤溶酶原激活物（ｔｉｓｓｕｅ  ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ  ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｔＰＡ）破坏ＮＭＤＡ受体，内质网钙流入细胞质，胞质钙受内质网膜兰尼碱受体（ｒｙａｎｏｄｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲｙＲ）的介导触发内质网钙的释放，进一步加重内质网内钙耗竭。对于严重受损的神经元，胞质钙浓度升高最终会诱导细胞凋亡［６］。１．２　缺血性脑中风中与内质网应激相关其他信号通路１．２．１　内质网应激与钙库操纵性钙内流　一种名为钙库操２＋纵性钙内流（ｓｔｏｒｅｏｐｅｒａｔｅｄＣａｅｎｔｒｙ，ＳＯＣＥ）的调控通路在内质网钙平衡的调控中起着重要作用。ＳＣＯＥ是一种依赖内质网钙库耗竭激活的钙离子内流现象，主要由细胞膜上的钙２＋库操纵性钙通道（ｓｔｏｒｅｏｐｅｒａｔｅｄＣａｃｈａｎｎｅｌ，ＳＯＣ）、Ｏｒａｉ蛋白以及内质网膜上的基质相互作用因子（ｓｔｒｏｍａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＳＴＩＭ１）介导［７］。２＋２＋ＳＴＩＭｌ作为Ｃａ感受器，可将内质网中Ｃａ浓度变化信息传递至膜上的ＳＯＣ［８］。静息时，ＳＴＩＭｌ定位于内质网２＋膜，面向内质网腔内的ＥＦ区域与钙库中的Ｃａ结合，使２＋ＳＴＩＭｌ处于稳定状态。当内质网中Ｃａ浓度降低时，ＳＴＩＭｌ２＋与Ｃａ分离，并成簇汇集易位至质膜，与ＳＯＣ功能性亚基如瞬时受体电位离子通道蛋白（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌＣ，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｉｙｉｎｇｈｕａｎｇ１９９０＠１６３．ｃｏｍ；ＴＲＰＣ）结合，通道开放，胞外钙离子流入内质网腔。Ｏｒａｉ蛋９７４－），女，博士，副研究员，研究方向：中药组李韶菁（１白也位于细胞膜上，当内质网钙库耗竭时，ＳＴＩＭ１与Ｏｒａｉ蛋效关系和分子药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｈａｏｊｉｎｇｌｉ２００４＠１２６．ｃｏｍ白结合，Ｏｒａｉ通道开放，钙内流，整个过程和ＳＯＣ ＳＴＩＭ１介导 ·１４８２· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｊａｎ；３１（１）：　　１Ｙ２／０２／二样减少线粒体碎片化。ＡＭＦ与ＧＰ７８结合能够抑制ＩＰ３活化的钙内流过程类似。通过对钙库操纵性钙内流的研究，发现钙库操纵性钙内或者毒胡萝卜内酯诱导的细胞钙浓度上升，避免内质网应激流理论上有利于减轻甚至逆转内质网钙耗竭，进而阻断下游ｈａｎｋａｒ等［１４］的研究表明ＧＰ７８能诱反应和细胞凋亡［１３］。ＳＯＣ、Ｏｒａｉ激动剂或者能的未折叠蛋白反应。因此若能找到Ｓｔｏｆｕｓｉｎ１／２，Ｍｆｎ１／２）降解，促进导线粒体融合蛋白１和２（Ｍｉ提高ＳＴＩＭ１活性的物质，就有可能降低脑缺血继发内质网应线粒体分裂。而在ＰＩ３Ｋ等的介导下，ＡＭＦ先与ＧＰ７８结合激对脑组织造成的损伤。再通过胞吞作用进入滑面内质网，这一过程会抑制ＧＰ７８诱１．２．２　Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２－ＡＲＥ通路　核转录因子Ｎｒｆ２以ＡＲＥ导的线粒体分裂，有利于提高细胞对不利刺激的抵御能力。信号通路介导并激活多种抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶基因的２．２．２　ＳＤＦ １／ＣＸＣＲ４轴　ＳＤＦ １基质细胞衍生因子（ｓｔｒｏ  转录，从而减轻ＲＯＳ和亲电子物质引起的细胞损伤，维持机ＤＦ １），ＳＤＦ １由基质细胞持续产ｍａｌｃｅｌｌ  ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ  １，Ｓａｐ１－Ｎｒｆ２－ＡＲＥ通路的体氧化－抗氧化的生理平衡［９］。Ｋｅ生，并在胚胎生长发育期，为Ｂ淋巴细胞的生成、骨髓髓系细激活减弱ＲＯＳ引起的内质网应激。Ｗａｎｇ等［１０］的实验也表胞的生成、神经元形成和心血管内皮细胞发展所必须，能与ａｐ１ Ｎｒｆ２ ＡＲＥ通路的激活可以明显减少内质网应激标明ＫｅＣＸ趋化因子受体４（ＣＸＣｈｅｍｏｋｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒ４，ＣＸＣＲ４）特异志性蛋白ＧＡＤＤ１５３／ＣＨＯＰ的表达。性结合，促进血管增生［１５］。ＳＤＦ １与ＶＥＧＦ的表达之间存在２　缺血性脑中风中内质网应激继发的炎症反应相互促进的作用。另外，组织缺血时，缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ２．１　内质网应激触发炎症反应的经典通路　缺血性脑中风Ｆ １）也会诱导ＳＤＦ １表达［１６］。ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ  １，ＨＩ缺血缺氧引起细胞内离子失衡、能量代谢紊乱，进而激发内除了促血管增生，恢复缺血脑组织供血外，ＳＤＦ １还能质网应激和炎症反应。炎症反应是缺血性脑中风的重要病抑制缺血区内质网应激反应，减少细胞凋亡以及炎症的发理基础，而内质

本文档由 sddwt 于 2022-04-08 20:50:02上传分享

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