对于治疗肝纤维化中药新药临床试验的几点考虑

对于治疗肝纤维化中药新药临床试验的几点考虑内容摘要：

网络出版时间：2015-07-21 14:54:08 ! "#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 2345 627 849 : 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2850.R.20150721.1454.010.html #新药申报与审评技术# 对于治疗肝纤维化中药新药临床试验的几点考虑 裴小静 ! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心"北京 $###'F# !!! 摘要" !中医药一直在抗肝纤维化方面积极地进行探索和研 究% 近年 来"针 对肝 纤维 化的 中药 新药申 报品种数量持续增多% 肝组织活检 至 今 仍 然 是 肝 纤 维 化 诊 断 和 疗 效 判 定 的 ( 金 标 准) % 提 出 目 前 以 肝 纤 维 化为适应症的中药新药临床试验中应特别关注的几个问题'临床定位"基础治疗及合并用药"对照组设置"疗 程"主要指标及质量控制"疗效评估等% ! 关键词" !肝纤维化&中药新药&临床试验 ! 中图分类号" C)%!!! 文献标志码" D!!! 文章编号" $##' G'9'&!"#$%#$' G$&(# G#" 2C * 5( 3 3 E* 3( &' # ( &( ' "#. 1 ( "# 3)C&* 5 /1 E+3)C. 1 "/( . ( )&"# >F( &* 3 *0* /( ' ( &*C )1. 1 * ". ( &+ F* -". ( 'C ( $1 )3 ( 3 `*AL. 2 + k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肝纤维化是各种慢性肝病进展中由于肝内纤维 相关考虑!仅供参考( 生成与降解失衡!致使过多的胶原在肝内沉积!导致 ! !临床定位 肝脏结构 " 和 功 能 # 异 常 的 病 理 变 化( 常 可 发 展 为 肝纤 维 化 患 者 的 临 床 表 现 缺 乏 特 异 性!不 同 个 肝硬化( 因此!抗肝 纤 维 化 是 慢 性 肝 病 综 合 治 疗 的 体间的差异也较 大!因 此!不 建 议 定 位 于 改 善 症 状) 重要措施 之 一( 其 在 国 际 疾 病 分 类 " A DJ+ $# # 中 可 体征或中医证候( 可定位于近期使患者肝脏组织纤 作为一种病名 " _9&6##$ # ! 但 主 要 是 一 种 组 织 病 理 维化病理学得到改 善!也 可 定 位 于 远 期 延 缓 肝 纤 维 学概念( 肝 组 织 活 检 至 今 仍 然 是 诊 断 肝 纤 维 化 的 化患者发生肝硬化的进程( . 金标准/ $ $ G" % ( 目前!尚无抗肝纤维化作用机制明确)疗效确切 中药新药研究中应区分不同病因所致的肝纤维 化( 上市前研究中宜限定为其中一种病因所致的肝 的化学药品上市!中医药在多年的临床实践中!也一 纤维化并进行针对性的)深入的研究( 直在积极地进行 探 索 和 研 究 $ '% ( 近 年 来!针 对 肝 纤 " !基础治疗及合并用药 维化的中药新药 申 报 品 种 数 量 持 续 增 多( 近 来!我 肝 纤 维 化 的 发 生 与 发 展 涉 及 多 个 环 节 与 因 素! 们梳理了目前相关 申 报 品 种 研 究 中 存 在 的 问 题!在 学术界强调针对原 发 病 或 致 病 因 素 的 综 合 治 疗!包 此基础上!提出了 目 前 治 疗 肝 纤 维 化 中 药 新 药 临 床 括治疗原发病或去除致病因素)抗肝脏炎症)抑制胶 研究中需要重点考 虑 的 关 键 技 术 问 题)共 性 问 题 及 原纤维形成与促进胶原降解等( 病因治疗是抗肝纤 ! 作者 简 介 " ! 裴 小 静! 女! 从 事 药 品 审 评 工 作" 联 系 电 话# $ #$# % 维化的首要对策!如有效抑制肝炎病毒复制)杀灭血 (F%F%%(( !*+ ,. / # =1 . < k 57 :1 62 S R 67 I" 吸虫)戒酒等可减轻肝脏持续损伤!从而促进纤维化 !# "'+ 中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 $' 期 ! "#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 2345 627 849 : 肝组织的修复 $&% ( 研究 显 示!有 效 抗 病 毒 治 疗 不 仅 本统一汇检( 确保标本质量)技术人员的素质)使用 可降低乙型肝炎病毒" Y?\# 载 量!还 可 以 逆 转 肝 纤 符合法定标准的仪器设备( 如检测过 程中 应特 别注 维化甚至肝硬化进程 $ %% ( 意检测标本的新鲜度及保存方法!同时应统一选用质 治 疗 肝 纤 维 化 中 药 新 药 临 床 研 究 中!要 充 分 考 虑到病因治疗对于抑制甚至逆转肝纤维化进程的重 量可靠的检测试剂!在同一家医院或实验室应做到固 定人员)固定仪器)固定试剂并有良好的质量控制( 要性!应以治疗原发病或去除致病因素为基础!并根 肝活检组织病理学检查的基本要求为'& 为避 据目前肝纤维化及 其 原 发 病 规 范 的)公 认 的 治 疗 原 免因肝穿组织太小 给 正 确 诊 断 带 来 困 难!力 求 用 粗 则!同时遵照伦理学的原则!制定合理的治疗方案( ,以上"$6 %^ 针穿刺" 最好 $( R# !标本长度须在 $ 7 针对病因的治疗应科学)规范( 同时!应充分考 "6 %7 ,# !至 少 在 镜 下 包 括 ( 个 以 上 汇 管 区( ' 肝 虑到基础治疗中不同药物或给药方法对于疾病可能 脏标本应作连续 切 片!并 保 留 可 供 复 查 的 资 料( 常 带来的不同影响( 因此!在相关新药的研究中!对于 规作苏 木 精+ 伊 红) 网 状 纤 维 和 8 或 BN N 2 I 三色染 目标人群)药物)剂量以及无法 耐受或 产生 耐药后 的 色!以准确判断肝 内 炎 症)结 构 改 变 及 纤 维 化 程 度! 后续治疗方案等均应有明确)合理的限定!做到固定) 并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒抗原或核 统一治疗方案和治疗流程!以尽量消除对于药物疗效 酸的原位检查 $ ( % ( ( 病理学医生应做 到固 定人 员! 分析评价的可能的干扰和不利因素( 研究结束后!也 盲法读片( 应固定至少 ' 位 " 最 好 为 单 数 # 独 立 的) 应充分评估患者基础治疗对于疗效分析的影响( 不同研究单位的)具 有 高 级 职 称 的 病 理 医 生 在 规 定 一般认为!甘草酸类)水飞蓟素类等药物具有一 的时间)地 点!分 别)单 独 进 行 盲 法 读 片!分 别)单 独 定的抗肝纤维 化 作 用( 新 药 的 临 床 研 究 中!对 于 是 作出病理报告( ) 应 预 先 合 理 制 定 初 步 判 定 结 果 否可以合并使用这类药物应有明确)统一的规定!并 出现分歧时最终取舍的方法( 如报告结果存在不一 应充分考虑到合并使用上述药物对于新药疗效评价 致!以多数意见作为最终结果( 可能的不利影响( & !疗效评估 # !对照组设置及对照药物选择 在同时进行病因治疗的基础上!采用加载设计! 主要指标肝组织病理学的疗效评估可采用半定 N 0T 评 分( 纤 维 化 量分析!建 议 采 用 国 际 公 认 的 A 同时进行抗肝纤 维 化 治 疗!应 设 立 安 慰 剂 对 照( 目 程度下降 $ 期及以上者为有效( 前不建议采 用 单 独 的 . 阳 性 药 物 / 对 照 或 进 行 非 劣 ( !小结 效性 8 等效性设计( ' !疗程 给药周期及观察疗程应不少于 $" 个月( $ !主要指标(次要指标及相关要求 鼓励和建议申报单位及研究者应根据所 研究 药 物的特点!遵循科学性)规范性及 伦理 学的 原则 和要 求!进行有针对性的)创新性的 思考 和试 验方 法的设 计!并应随时关注并跟踪中华肝脏病学会肝纤维化学 疗 效 确 证 性 试 验 中!应 以 肝 组 织 病 理 学 改 变 作 组对于肝纤维化诊断与疗效评价方面的最新 认识 和 为主要指标进行疗效研究和评价( 进行肝组织病理 对相关共识 的 修 订)完 善 情 况!以及相关疾病最新诊 学研究的