青霉素类抗生素的临床应用

青霉素类抗生素的临床应用内容摘要：

青霉素类抗生素的临床应用 付文贵 (重庆市畜牧科学研究院种猪场 402460) 摘要：本文从分类、作用机理、耐药性等几方面综述了青霉素类抗生素，以及兽医临床上的应用。提出 了青霉素类抗生素的配伍禁忌、临床上出现过敏反应的解救措施。 关键词：青霉素类 抗生素 联合应用 配伍禁忌 不良反应 青霉素类抗生素（Antibiotics）是一类重要的 β—内酰胺抗生素，自 1939 年起大量生产。使用以来， 为人类和动物感染性疾病的防治提供了高效、低毒的有力武器，迄今为止青霉素仍然是医学及兽医学临床 上广泛应用的药物之一。 兽医临床上，鉴于对青霉素类抗生素的认知水平，由于使用范围、剂量不当，针对性不强，而导致耐 药性的产生；由于配伍不当，药物间相互拮抗、产生反应，使青霉素类抗生素产生沉淀、受到破坏而疗效 下降，甚至引起毒副反应等。现将青霉素类抗生素及其临床应用综述如下： 1、青霉素类抗生素的分类［1-3］ 1.1 主要抗革兰氏阳性菌的窄谱青霉素，有青霉素 G（注射用）钠盐、钾盐、青霉素 V（口服用）、普鲁卡 因青霉素、苄星青霉素等。 1.2 耐青霉素酶的青霉素，有苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等。 1.3 广谱青霉素 有氨苄西林、海他西林、阿莫西林等。 1.4 对绿脓杆菌等假单胞菌有活性的广谱青霉素，有羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（Ticarcillin）等。 1.5 主要作用于革兰氏阴性菌的青霉素 有美西林（Mecillinam）、匹美西林（Pivmecillinam）、替莫西林 （Temocillin）等。 2 抗菌作用原理［1-3］ β—内酰胺类抗生素与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白 (PBPs)结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使 之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此 本类药物为繁殖期杀菌药。 本类抗生素抗菌作用特点是：选择性抑制胞壁的合成，对无胞壁的动物细胞毒性小；对繁殖期细菌 作用强，对静止期细菌已合成的交联粘肽无作用。 3、细菌对青霉素类抗生素产生耐药性的作用机制 3.1 β—内酰胺酶介导的耐药机制［1-4］ 细菌对 β—内酰胺类抗菌药的主要耐药机制在于 β—内酰胺酶。β—内酰胺酶是一大类破坏具有 β— ——————— 付文贵（1973-）：男，四川省崇州市人，兽医师，大学本科，主要从事猪的疫病防治研究。 内酰胺环抗生素的钝化酶的总称。它使 β—内酰胺环水解开环生成青霉噻唑酸，失去了与 PBPs 结合的活 性功能部位，从而使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能而失去了抗菌活性。 3.2 PBPs 介导的耐药机制［1-4］ PBPs 即青霉素结合蛋白，是细菌细胞壁合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的一组酶，某 些细菌通过改变 PBPs 的质和量而使其对 β—内酰胺类药物的敏感度降低。由 PBPs 介导的细菌对 β—内酰 胺类药物产生耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位。因此，只有当所有的 β—内酰 胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性。一方面是由于 PBPs 的结构发生了 改变，使其与这类抗生素的亲和力降低，另一方面是出现了新的青霉素结合蛋白即新靶位，抑制了青霉 素类药物与 PBPs 的结合从而降低其抗菌活性。 4、青霉素类抗生素的临床应用［4，6，7，8］ 在防治畜禽疫病过程中，应考虑青霉素类抗生素的稳定性、作用特点等，必须正确、合理的使用，才 能奏效，否则，轻者降低疗效；重者造成不良后果。 4.1 青霉素类溶液的稳定性 青霉素类抗生素，宜在用前方进行配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。青霉素类在干燥状态下 相对稳定，遇湿即加速分解。青霉素类在水溶液中甚不稳定，放置时间越长则分解越多；对许多环境因素 都比较敏感，如：高温、阳光直射、酸碱环境、重金属盐等，都可以破坏青霉素，不仅药效消失，而且产生 的致敏物质也增多。 4. 2 青霉素类抗生素的配伍禁忌。 4.2.1 青霉素类不能与酸性药物的配伍 青霉素类在近中性（pH=6~7）溶液中较为稳定，酸性药物可破坏青 霉素的 β—内酰胺的结构，易使青霉素失效，所以不可合用。最好用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解青 霉素类。在兽医临床上，青霉素与酸性药物合用是经常犯的错误，如有人把青霉素与土霉素、链霉素一起 用蒸馏水溶解，给雏鸡喷雾，治疗传染性支气管炎。显然这是不对的。因土霉素溶液 PH 值为 2.0~2.9，属 于酸性较强的药物。 其他，应尽量避免与四环素注射液(PH2.0)、肾上腺素注射液(PH3.0)、盐酸山梗菜碱注射液(PH4.5)、注 射用三磷酸腺昔(PH4.5)、葡萄糖注射液(PH5.0)、氯化钾注射液(PH5.0)、氯化钙注射液(PH5.0)、注射用促皮 质素(PH4.2)、盐酸氯丙嗪注射液(PH5.0)、脑垂体后叶注射液(PH3.5)、催产素注射液(PH3.5)等 PH 值低于 5 的药物配伍应用，否则难以保证临床效果。 4.2.2 青霉素类不能与碱性药液的配伍 注射用青霉素钠（或钾）在干燥状态下，稳定不易失效，但如果 制成溶液，就极不稳定，对许多环境因素都较敏感，如：高温、阳光直射、酸碱环境、重金属盐等，都可以 破坏青霉素，由于青霉素是由 β—内酰胺与四氢噻唑两环所组成，是 6—氨基青霉烷胺的衍生物，容易被 碱性破坏而失去活性，当 pH 值＞8.5 时，青霉素可迅速遭到破坏。在兽医临床中，有的把青霉素与碳酸氢 钠注射液配伍，也有人把青霉素与磺胺类钠盐配伍，由于碳酸氢钠和磺胺类钠盐均呈碱性，这样可以在 短时间内破坏青霉素，故此种属于错误的配伍。例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而应 采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分别注射，否则会发生理化性配伍禁忌。 4.2.3 与以醇为溶剂的注射液的配伍禁忌 研究表明，醇对青霉素类的作用因浓度不同而异，2%以下的醇， 对青霉素无破坏作用；高于 2%时，则有轻微破坏作用；25%以上的醇，可迅速破坏青霉素，使之失效。 兽医临床中，如青霉素配伍氢化可的松注射液，眼底封闭注射治疗驴角膜混浊，抢风穴注射治疗骡 前肢闪伤等的实例很多，因为氢化可的松注射液其含乙醇量为 47~55%，这远远高出于可使青霉素迅速破 坏的最低浓度 25%。 4.2.4 青霉素不能与配伍后发生浑浊、沉淀和降低效价的注射剂配伍。 青霉素 G 钠和钾与硫酸卡那霉素注射液、注射用辅酶 A、注射用细胞色素 c、氨茶碱注射液、盐酸异丙 嗪注射液、注射用乳糖酸红霉素、注射用硫喷妥钠等配伍，可发生浑浊、沉淀或降低效价变化，应用时，都 应避免配伍。 4.2.5 青霉素不能与高浓度的盐酸普鲁卡因溶液配伍。 用盐酸普鲁卡因溶液溶解青霉素作炎症的封闭注射，其原理是：青霉素 G 钠盐或钾盐与盐酸普鲁卡 因，可结合成青霉素 G 普鲁卡因，结合后溶解度大大降低，吸收缓慢，因而延长了青霉素在体内的作用 时间。但必须选用盐酸普鲁卡因的最适宜浓度，即 0.25~0.5%。浓度过高，则不能全部结合，要剩余过量的 盐酸普鲁卡因和产生多量的氯化钠，使结合物溶解度降低，而产生多量沉淀，以致堵塞针头影响注射， 注入肌肉后吸收不良则疗效降低。兽医临床上属于此种错误的方例比较常见，如有的给马治疗角膜炎，用 5%盐酸普鲁卡因注射液溶解青霉素，作上下眼睑封闭注射。有的给牛治疗蜂窝织炎，用 5%盐酸普鲁卡因 注射液溶解青霉素，作局部封闭注射。所用盐酸普鲁卡因注射液比合理浓度高出 10~20 倍。 4.3 青霉素的作用特点与使用 4.3.1 青霉素的作用特点 青霉素类抗生素系杀菌性抗生素，只在细胞分裂后期细胞壁形成的短时间内有 效。它们的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。[1] 4.3.2 青霉素的使用[4-8] 青霉素属于典型的时间依赖性的抗菌药，一般建议增大青霉素类的给药剂量和重复用药，以提高峰 浓度及高浓度维持时间。 有资料表明，青霉素从血液消失后，有一部分被组织吸附，仍能在感染细胞周围的组织液中较持久 地呈现抗菌作用。而且剂量愈大，被吸附的量也相对增多，故适当增加剂量可延长青霉素的作用时间，可 每隔 8~12 小时重复用药一次。 重复用药，可根据溶媒和疾病轻重不同而异。用注射用水溶解的青霉素，肌肉注射后吸收很快 ， 15~20 分钟血中浓度即可达到高峰，半衰期为 0.5~1 小时，4 小时后 80%的药物都从尿中排出，治疗严重 感染性疾病时，所以必须每隔 4~6 小时重复用药一次。在治疗一般性感染疾病时、用有延缓青霉素在体内 作用时间的溶媒溶解青霉素，可每隔 8~12 小时重复用药一次。 家畜口服青霉素后一般容易被胃酸破坏而失效，但家畜有单胃与多胃之别，单胃兽如猪、驴、马，药 物可直接进入有胃酸的胃中遭到破坏，所以不能口服青霉素，多胃兽如牛和羊，只第四胃中有胃酸，前 三胃中没有胃酸，所以可以口服青霉素。 4.3.3 青霉素类抗生素的联合用药方案[9] β-内酰胺类与 β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(棒酸)、舒巴坦、他佐巴坦(tazobactan)合用有较好的抑酶保 护和协同增效作用(β-内酰胺酶抑制剂与 β-内酰胺酶结合，使其对 β-内酰胺类破坏减弱)。如克拉维酸、舒巴 坦常与氨苄西林或阿莫西林组成复方制剂用于兽医临床，治疗畜禽的消化道、呼吸道或泌尿道感染。 青霉素类和丙磺舒合用有协同作用(丙磺舒和青霉素竞争肾小球分泌而抑制青霉素类排泄，使青霉素 类血药浓度升高)。 青霉素类与氨基糖苷类呈协同作用(青霉素破坏细菌细胞壁，有利于氨基苷类药物进入细菌内发挥作 用)，但剂量应基本平衡，大剂量青霉素 G 或其它半合成的青霉素均可使氨基糖苷类活性降低。 青霉素 G、苯唑青霉素与 TMP 联合应用有较好的增效作用。 5、青霉素的过敏反应及抢救[5，6] 5.1 青霉素的过敏反应 5.1.1 过敏反应的特点 青霉素类过敏反应，包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克等，其中以过敏 性休克最为严重。过敏性休克多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、紫绀、昏迷、肢体强直，最后惊 厥，可在短时间内死亡。 各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏反应，但以注射用药的发生率最高；过敏反应的发生与 剂量的大小无关。 5.1.2 家畜发生青霉素的过敏反应临床表现 家畜使用青霉素发生过敏反应，多发生于猪、绵羊、牛犊、骡驹、成年马和骡。其主要症状： 轻微症状为全身发荨疹，注射部位高度肿胀，多见于马。 重剧症状，各种家畜表现不同：骡：成年骡，行路蹒跚似醉，瞳孔散大，大便失禁。骡、驹，突然倒 地，瞳孔散大，眼球突出，视力消失，全身出汗，肌肉震颤，呼吸快速，张口呼吸，角弓反张，结膜充 血；猪：先兴奋狂叫，以后转入昏迷，不住作呕吐动作，口吐白沫，末倒前不住转圈，或全身抽搐，或